Prof. Dr. Evelina MORARU – medic primar Pediatrie şi Gastroenterologie

Spitalul Clinic de Urgenţă pentru Copii „Sf. Maria” Iaşi

Trăim într-o ţară în care incidenţa hepatitei cronice cu VHB a rămas încă medie, deşi din octombrie 1995 se practică vaccinarea tuturor nou-născuţi­lor în primele zile după naştere.

Prevalenţa AgHBs este, după datele epidemiologice din România, 6%. Supravegherea epi­demiologică a infecţiei cronice cu VHB în ţara noastră insistă asupra următoarelor măsuri: depistarea unor tendinţe epidemice, identifi­carea unor persoane care au nevoie de profilaxie post-expunere, defi­nirea modalităţilor de transmisie, tratamentul formelor cronice care asociază inflamaţie hepatică.

Problemele copilului infec­tat sunt însă departe de a fi rezolva­te, în condiţiile în care vaccinarea la naştere nu este completată cu măsuri specifice, speciale, nece­sare copiilor născuţi din mame cu markeri de infecţie cronică prin vi­rus hepatitic B. Progrese semnificative au marcat atitudinea practică a medi­cilor în abordarea infecţiei cronice cu virus hepatitic B la adulţi şi co­pii. Schemele terapeutice aplicate în ultima decadă pentru eficienti­zarea răspunsului terapeutic an­tiviral au dat rezultate care pot fi etichetate ca dezamăgitoare.

La peste 30 de ani de când dr. Baruch S. Blumberg a fost re­compensat cu Premiul Nobel pen­tru Fiziologie sau Medicină, da­torită descoperirilor „concerning new mechanisms for the origin and dissemination of infectious disea­ses” şi pentru descrierea AgHBs, vaccinarea nu a rezolvat în totali­tate problemele, deşi a avut efecte considerabile în multe zone ale lu­mii. Primele descrieri ale me­canismului de replicare al VHB au fost publicate de William Robin­son în 1970, când în virioni extra­celulari s-a descoperit ADN-poli­merază. În 1982, Jesse Summer şi Bill Mason au descris ADN-ul circular dublu catenar, revers-tran­scriptaza. Anul 1986 a însemnat anul introducerii primului vaccin obţinut prin inginerie genetică – vaccin recombinant VHB.

În epoca actuală de aplica­re clinică a noilor analogi nucleo­zidici la adult, există studii limitate de aplicare a acestora şi la copii. Pe plan mondial cercetătorii se con­centrează asupra unui aspect insu­ficient exploatat: utilizarea resur­selor imune ale gazdei. Focalizarea cercetărilor pe terapia imunologică implică şi cunoaşterea perfectă a nuanţelor răspunsului imunologic al gazdei, pentru a identifica etape­le ţintă pentru controlul total asu­pra infecţiei cu VHB (eradicarea infecţiei).

Particularităţi şi etape

Sistemul imun al copilului are multe particularităţi şi în aces­te condiţii, infecţia trece prin etape în care este tolerată de copil, dar oricând se poate declanşa o inter­acţiunie între organismul gazdă şi virus, moment în care leziunile he­patice devin active. Acest moment este greu de depistat la copil, iar tratamentele disponibile sunt insu­ficiente şi nu sunt avizate la aceas­tă vârstă. Sunt elucidate astăzi mo­dalităţile evolutive (particulare şi variate) în istoria naturală sau sub intervenţii terapeutice, în anumite etape ale vieţii, în relaţie strân­să în special cu vârsta la care s-a contractat infecţia cu VHB. Hepa­tologii au o viziune globală asupra infecţiei cronice cu VHB în relaţie cu vârsta la debutul bolii.

În pediatrie, aspectele cli­nico-evolutive ale hepatitei B se prezintă sub noi paradigme în rela­ţie cu aplicarea terapiei antivirale sau atitudinii profilactice globa­le. În România se pot discuta mai multe aspecte; ele pot fi grupate în succese, controverse şi deficienţe.

Succesele s-au înregistrat în speci­al în abordarea profilactică primară şi secundară şi au fost:

– introducerea vaccinării globale a nou-născuţilor cu vaccin antihepa­titic B din octombrie 1995;

– existenţa unui program de sănăta­te coordonat de Ministerul Sănătă­ţii (MS) în cadrul programului de profilaxie a cirozei şi a hepatocar­cinomului celular, prin terapia an­tivirală a hepatitelor cronice virale B şi C la copil;

– elaborarea consensurilor terape­utice internaţionale ca şi strategie de lucru, sub egida Societăţii de Gastroenterologie şi Hepatologie Pediatrică, Societăţii Române de Pediatrie, A.R.S.F., care au mani­festat un interes constant pentru aspectele pediatrice ale problemei.

Controversele sunt generate de:

– selectarea opiniilor contradicto­rii pornind de la utilizarea terapiei antivirale în copilărie şi alegerea pacienţilor eligibili; există puţine studii pediatrice la populaţia simi­lară ca şi grup epidemiologic (caucazieni), majoritatea studiilor reprezentative la copil provenind din zonele cu mare endemicitate (asiatici);

– excepţii sunt studiile lui E. Sokal (Belgia), O. Bernard (Franţa), Fl. Lacaille (Franţa) şi G. Mieli-Ver­gani (UK).

Deficienţele pentru care se cer eforturi de rezolvare sunt:

– lipsa accesului la terapia standard pentru adulţi (adefovir, entecavir şi formulele pegylate de interferon alfa) cu rezultate mult mai bune şi evitarea multor efecte secundare;

– deficienţe epidemiologice repre­zentate de lipsa programului de de­pistare a markerilor de infecţie cu VHB la femeile însărcinate;

– limitele programelor de imuno­profilaxie activ-pasivă după naşte­re (nu se efectuează imunoglobuli­ne specifice la nou-născuţii cu risc major pentru infecţia neonatală, metodă considerată standard pe plan mondial).

Ghiduri practice

Prin prisma acestor aspecte practice particulare ţării noastre şi în lumina noilor achiziţii imunolo­gice care au elucidat aspecte prac­tice de mare complexitate ale ro­lului reacţiei sistemului imun după producerea infecţiei, considerăm optimă precizarea unor relaţii între noţiunile imuno-clinice actuale şi aplicaţiile lor, precum şi discutarea unor ghiduri practice care se im­pun după o perfectă cunoaştere a aspectelor imunologice în contex­tul relaţiei virus – sistem imun în infecţia cu VHB contractată în co­pilărie şi evoluând pe tot parcursul vieţii.

Infecţia cronică cu VHB apare după infecţia acută simpto­matică sau asimptomatică.

Deşi există similitudini între infec­ţia cronică la copil şi adult, există unele caracteristici în ceea ce pri­veşte riscul de cronicizare şi adop­tarea unor terapii la populaţia pe­diatrică.

Deşi există posibilitatea prevenţiei prin vaccin specific, infecţia cu VHB creează încă pro­bleme de tratament al diverselor patologii hepatice şi extrahepatice. Este o problemă de sănătate publi­că ce nu mai respectă strict ariile de endemicitate descrise clasic (mare, mijlocie, joasă).

Problemele epidemiologi­ce sunt privite într-o altă lumină astăzi: numărul cazurilor acute pe an, relaţia cu stadiul avansat al leziunilor hepatice, implicarea în malignizare, nevoia de transplant, emergenţa şi reemergenţa unor tul­pini mutante, rezistenţa la terapie, interfaţa cu alte patologii (hemato­logice, endocrine, imune, maligne, renale etc.).

Riscul letal anual este sem­nificativ crescut depăşind 500 ca­zuri / an în multe zone ale lumii; în jur de 10% dintre hepatopatiile cronice sunt pe seama hepatitei vi­rale B.

Realitatea este că în multe zone ale lumii (în ciuda vaccinării) infecţia cu VHB a rămas (rămâ­ne) una dintre infecţiile tipice ale primei săptămâni de viaţă (typical „first week infection”), fiind dove­dită la naştere sau precoce în copi­lărie.

Riscul de dezvoltare a in­fecţiei cronice cu VHB după infec­ţia acută creşte invers proporţional cu vârsta la contactarea infecţi­ei: dacă doar 5-15% dintre adulţi devin infectaţi cronic, peste 90% dintre sugarii mamelor infectate şi care au viremie semnificativă, dezvoltă infecţia cronică, cu toate riscurile sale.

Între 1 şi 6 ani, riscul de cronicizare există pentru 50% din­tre copiii infectaţi. Abia după 8-10 ani, când statusul imun al copilului este similar celui de la adult cro­nicizarea apare în 10-15% din ca­zuri. Iată principalul motiv pentru care este necesară o atenţie foarte mare copiilor care se infectează cu virus hepatitic B şi motivaţia nece­sităţii tratamentului infecţiei căpă­tate în copilărie.

S-au descris genotipurile A, B, C, D, E, F, G pentru VHB şi chiar unele subtipuri ale aces­tora. Evaluarea lor genotipică şi secvenţializarea acizilor nucleici, corelarea cu parametrii evolutivi stabilesc astăzi un special com­portament ca şi virus sălbatic ge­notipul A, care rămâne serologic AgHBe+, la care seroconversia HBe are semnificaţie bună, în timp ce celelalte genotipuri dezvoltă mutaţii în special precore (E1896).

Fazele infecţiei cu VH

1. faza de imunotoleranţă;

2. faza de clearance imun;

3. faza de seroconversie.

În timpul infecţiei acute, în fazele rezolutive sau în croniciza­rea bolii, există un permanent con­trol imunologic, pivotal în moda­litatea de evoluţie clinică, răspuns la tratament, complicaţii posibile (disfuncţie endotelială, fibroză, ciroză, hepatocarcinom, multitudi­nea de manifestări extrahepatice).

Perturbarea funcţionalităţii imune sau exacerbarea ei are rol principal în transformarea infecţiei acute sau cronice, în evolutivitate, progresie şi severitate a leziunilor.

Implicarea imunităţii este situată la două nivele:

– imunitate locală hepatică (răs­puns imun);

– component al răspunsului imun sistemic.

Rolul ficatului

Ficatul este atât organ ţintă al infecţiei virale, dar în acest con­flict exercită şi rol reglator al răs­punsului imun local. Ficatul este un organ cu multiple potenţiale imunologice; el deţine mecanisme de declanşare şi echilibru al proce­selor imune.

Rolul general al ficatului este de a induce fie toleranţă, fie răspuns imun ferm la antigene şi autoantigene.

Arhitectura vascularizaţiei intra­hepatice este adaptată unui flux sanguin abundent, dar lent printr-un traseu adap­tat (membrană sinusoidală fenestrată).

Cinetica titrului VHB în sân­ge în fazele precoce ale infecţiei a fost studiată şi se ştie că antigenele VHB (AgHBc intrahepatocitar) şi ADN-VHB ating titruri semnificative în 4-7 săptă­mâni după infecţie şi aceste titruri de­pind de răspunsul imun T specific care condiţionează inflamaţia şi deci citoliză semnificativă (creşterea transaminaze­lor). Virusul nu este direct citopatic, le­ziunile hepatice sunt expresia conflictu­lui imunologic la nivelul spaţiului port.

Imunizare protectivă

Apariţia anticorpilor anti HBs determină neutralizarea virusului şi de­termină imunitate protectivă celulară şi umorală specifică persistentă toată via­ţa. Această imunizare protectivă se obţi­ne eficient prin vaccinare.

În ciuda obţinerii acestei imu­nităţi specifice VHB la cei cu infecţie cronică (situaţii extrem de rare în evolu­ţie naturală sau sub tratament) organis­mul infectat nu se sterilizează, deoarece ADN persistă şi a fost detectat intermi­tent în ser şi în ficat prin tehnici speciale (nested reverse transcription PCR).

De asemenea, particulele nucle­ocapsidice ADN-VHB ccc („covalently closed circular DNA”) pot menţine po­tenţialul transcripţional viral în nucleu, fiind foarte greu de eradicat.

Infecţia cronică, mai ales cazu­rile infectate în copilărie, jocurile anti­genice, reactivările virale, independent de prezenţa cirozei şi în relaţie cu alţi factori de risc (alcool, tutunul, aflatoxi­ne) amplifică riscul de apariţie a hepato­carcinomului celular, cauză importantă de mortalitate la adult.

În infecţia perinatală cu VHB nivelele de replicare iniţiale sunt bruşte, înalte – AgHBe şi ADN sunt peste 6-10 log 10, sunt depăşite (sau ineficiente) primele linii de apărare, copiii sunt în general asimptomatici, adesea transaminazele sunt normale iar leziunile hepatice sunt nesemnificative. Se manifestă o toleranţă imună la virusul hepatitic B (AgHBe este pozitiv, ADN viral la nivel mare). Este faza de toleranţă, fază care poate dura 10-20 ani, situaţie în care clearance-ul spontan apare extrem de lent (2% în primii 3 ani şi numai 15% după 20 ani de infecţie).

Copiii infectaţi trec fără probleme deosebite de etapele copilăriei, aşa încât la adolescenţii şi adulţii tineri nivelul crescut de ADN-VHB (replicare prezentă) determină un mare risc de transmitere materno-fetală ca regulă în absenţa măsurilor eficiente complexe de profilaxie.

O fetiţă infectată în primii 5-7 ani, puternic replicativă, în 15-20 de ani următori infecţiei poate avea neşansa transmiterii infecţiei la copiii săi mai ales dacă nu a fost depistată. Menţionăm că nu este accesibilă gratuit o metodologie de screening a femeilor însărcinate pentru depistarea celor cu markeri de infecţie pentru VHB. În această etapă copilul şi adolescentul nu deţin suport imun reactiv chiar în condiţiile unei terapii imunologice exogene (interferon). Eficienţa terapeutică este deci mică, integrarea în genomul celulei gazdă s-a produs, reactivările sunt posibile; se acumulează elemente de risc epidemiologic dar şi de transformare malignă chiar în absenţa cirozei.

Faza de clearance imun apare la pacienţii cu boli active AgHBe pozitiv, nivele crescute de ADN-VHB, transaminaze mari şi necroinflamaţie moderată / severă. La cei infectaţi precoce, la naştere sau copilărie, tranziţia între faza de toleranţă şi cea de clearance viral este tardivă (decada 2-4 de viaţă). La cei infectaţi tardiv, se intră direct în această etapă, în care clearance-ul viral determină scăderea ADN-VHB şi creşterea transaminazelor (liza celulelor infectate). Clearance-ul eficient determină seroconversie HBe (rată de 5-15% pe an). Exacerbările biochimice pot fi severe dacă răspunsul imun se confruntă cu viremii foarte mari. De obicei se descoperă întâmplător, sunt asimptomatice. Frecvent se confundă cu hepatita acută cu VHB, mai ales că se pot asocia creşteri ale IgM anti HBc.

Alfa fetoproteina creşte brusc (riscul malignizării – se impune monitorizare), iar uneori există riscul insuficienţei hepatice fulminante cu deces. Deşi rarisime, aceste eventualităţi apar, inexplicabil, la băieţi. Corelând cu riscul de malignizare se poate sugera rolul factorilor hormonali în apariţia unui anumit model evolutiv. Exacerbările nu determină constant un clearance viral eficient. Frecvent se produce doar un clearance imun abortiv, cu recurenţe ADN-VHB intermitent, ponderea AgHBe sugerând eventualităţi care cresc riscul cirozei şi al hepatocarcinomului. Manifestările clinice ale hepatitei B sunt variabile: de la hepatită anicterică până la insuficienţă hepatică posibil fatală.

De reţinut pentru practica clinică

Scopul prezentării acestor date este de:

– a afirma că în viziunea actuală (bazată pe achiziţii patogenice şi experienţa terapiei curative şi profilactice) este necesară o combinare a strategiilor antivirale cu tratamente imunologice;

– a preciza unele necesităţi de practică clinică în supravegherea şi tratamentul copiilor infectaţi;

– de a discuta critic a criteriilor accesibile pentru aprecierea ratei de progresie a bolii (testele de citoliză, nivelul viremiei şi chiar PBH nu sunt decât instantanee în evoluţia bolii); pacienţii trebuie evaluaţi în dinamică, necesitând nuanţări şi conexiuni între serologie-viremie-biochimie pentru precizarea profilului pacienţilor (imunotoleranţă, clearance viral, seroconversie HBe şi HBs, flare, activarea cascadei patogenice a fibrozei);

– propunerea metodelor de ameliorare a strategiilor de prevenţie în copilărie.

În timpul fazelor de imuntoleranţă se pot produce exacerbări sau recurenţe, evenimente considerate factor major de risc pentru apărare imediată şi/sau malignizare tardivă. Chiar din faza de imuntoleranţă, ca şi în alte etape evolutive, este necesar să fie evitate circumstanţele care pot accelera rata de progresie a bolii (dieta, alcoolismul la adolescenţă, tabagismul, sindromul metabolic, alte boli cronice, alte infecţii virale hepatolitice).

Deşi profilactizăm şi vaccinăm, încă tratăm…

Controlul infecţiei virale de către sistemul imun înnăscut şi adaptativ al copilului ar trebui să vindece pacienţii. Însă de la speranţă la eradicare mai sunt etape de parcurs. Infecţia cu VHB rămâne în actualitate iar interesul pentru transmiterea mamă-copil este cauzat de menţinerea acestui risc în ciuda vaccinării tuturor nou-născuţilor de peste 10 ani (octombrie 1995).

Pentru controlul fenomenului epidemiologic în România este urgentă nevoie de sprijin (guvernamental) pentru:

1) screening-ul pentru markerii infecţiei VHB la toate femeile însărcinate, în ultimul trimestru de sarcină; copiii infectaţi în anii 1989-1990 sunt acum la vârsta fertilă şi mulţi dintre ei au viremii înalte;

2) evaluarea mamelor HBs pozitive pentru riscul viremic (AgHBe, ADN-VHB).

3) efectuarea imunoprofilaxiei pasiv-active în primele ore de viaţă prin administrarea vaccinului antihepatitic B şi în plus imunoglobuline specifice (IgHB – 30 U/kgc/doză – Hepatect) la cei cu risc; pentru diminuarea substanţială a riscului doza se repetă la o lună;

4) întreruperea alimentaţiei naturale în cazul în care nu s-a administrat IgHB;

5) evaluarea periodică a sugarilor mamelor AgHBs pozitive.

Există mulţi copii cu hepatită cronică B. În comparaţie cu etapa anterioară anului 1995, grupele de vârstă dominante (peste 40%) sunt copii peste 10 ani, iar copiii de vârstă sub 5 ani, 20%. Un calcul de probabilitate arată în România anual un număr de peste 2600 nou-născuţi cu risc semnificativ de infecţie cu VHB.

De ce este important să tratăm?

1. Argumentele pentru necesitatea tratamentului la copil sunt asocierea infecţiei cronice cu o substanţială morbiditate şi mortalitate prin riscul pe termen lung pentru ciroză şi hepatocarcinom celular (HCC), iar pe termen scurt pentru o diversitate de patologii extrahepatice: renale (pielonefrite mezangiale şi membrano-proliferative), hematologice (aplazie medulară, trombocitopenie, limfoame), cutanate (acrodermatite, eritem nodos, vasculite), articulare, musculare, crioglobulinemie.

2. În timpul fazei de imunotoleranţă (AgHBs+, AgHBe+, ADN-VHB detectabil, transaminaze normale, absenţa leziunilor histologice) pacienţii se vor supraveghea şi nu se vor administra tratamente inutile.

3. Fazele evolutive ale bolii se vor trata în conformitate cu consensurile actuale cu interferon α 6 MU / m2 de 3 ori pe săptămână, 24 săptămâni şi/sau lamivudină 3 mg/kgc/zi sau 100 mg/zi 2 ani.

Erori de evitat

Există presiuni ale familiei şi iniţiative medicale incorecte: iniţierea terapiei pe seama viremiei înalte, la copii cu transaminaze normale (aceşti copii NU răspund la tratamentul antiviral şi selectează tulpini rezistente sub lamivudină).

Ce este important pentru copil?

În timpul fazei de toleranţă imună se va face o evaluare periodică pentru surprinderea următoarelor situaţii critice:

– exacerbări, recurenţe (Atenţie! Se va avea în vedere eventuala seroconversie spontană!);

– comorbidităţi riscante:

– alte hepatite virale (A, D, C, G, B); este necesară vaccinarea anti-hepatită A la toţi pacienţii;

– alte infecţii virale cu tropism hepatic: HIV, toxoplasma, CMV, mononucleoză infecţioasă;

– alte patologii implicate în recurenţe ale inflamaţiei şi fibrozei: diabet zaharat, hemocromatoza congenitală, boala Wilson, hemofilia, malignităţi, glicogenoze, deficite imune, etape de chimioterapie imun supresivă, insuficienţă renală, dializaţi, transplant de organ etc.

– Status nutriţional de risc (obezitate, steatoză hepatică);

– Consum de alcool, tabagism activ sau pasiv, utilizare de droguri;

– Evitarea  polipragmaziei, automedicaţiei, terapiilor alternative (plante, ceaiuri, insecte etc).

Ce promisiuni există? Ce sperăm?

Tratamentul tuturor infectaţilor este un scop nerealist. Obţinerea supresiei virale postterapeutice prin prisma raportului beneficiu-risc recomandă terapia în fazele de activitate a bolii dar cât mai precoce. Transaminazele crescute la începutul bolii sunt principalul predictor al răspunsului terapeutic.

Noi concepţii terapeutice încurajează tratamentul înainte de progresia fibrozei. Sunt necesare metode non-invazive de evaluare a fibrozei. Exacerbările chiar minime dar recurente cu inflamaţie hepatică necesită tratament.

Durata tratamentului cu interferon alfa este predefinită (5-7,5 MU de 3 ori/săptămână, 24 săptămâni) şi nu se controlează răspunsul virusologic decât în monitorizările pe termen lung (definirea răspunsului virusologic susţinut – SVR, controlul reşutelor precoce şi al reşutelor tardive – peste un an de la sfârşitul tratamentului).

Obiective imediate

Introducerea tratamentului cu interferon formulă pegylată;

– Tratamentul combinat interferon alfa + lamivudină;

– Analogi nucleozidici şi nucleotidici cu potenţial terapeutic şi fără efecte secundare;

– Influenţarea evoluţiei naturale prin strategii de vaccin terapeutic.

Consider demersul pacienţilor un pas important pentru realizarea strategiilor propuse, iar toate intervenţiile care se vor face nu vor reprezenta presiuni nejustificate, ci necesităţi imperioase.